来源：本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志年11月（上半月刊）1-7页
作者：高小龙冷德嵘刘春俊胡洁张岚李常青唐志沈正华
单位：南京微创医学股份科技有限公司（南京）
内容提要：目前，良性食管狭窄的发病比例越来越高，对于复杂性食管良性狭窄的治疗方式主要为内镜下治疗支架置入。金属支架植入后由于粘膜增生，导致二次手术时支架不易回收，增加了病人的痛苦，而可降解支架在人体管腔内完成治疗使命后，支架不断降解，最终在体内降解消失，避免了长期异物影响带来的并发症，以及再取出支架的痛苦。本文通过比较目前不同可降解材料制备的可降解非血管支架的研究进展，如PLA、PLLA、PGA、PLGA、PDO等可降解支架，选用PDO作为可降解支架编织材料，同时设计了几种不同结构的支架，通过对比支架各方面的性能，发现分段式可降解支架，具有良好的支撑性能，且易于装载入输送装置；进一步通过动物实验研究发现，PDO丝材编织的分段式可降解支架，可以在动物体内以较高的力学性能持续维持6周，而不发生移位、结构破坏；8周以后，支架崩解，随后消失，而相应的粘膜增生恢复；因此，初步确认上述可降解支架在动物体内是安全的、有效的，具有良好的临床应用价值与市场前景。在此基础上，进一步对研究过程中发现的可降解支架的问题，以及改进方向做了相关阐述。
关键词：良性食管狭窄可降解支架PLAPDO动物实验安全性评估可降解
良性食管狭窄由多种原因引起[1]，特别是近年来随着EMR、ESD技术广泛推广，而导致的术后食管良性狭窄越来越多[2]。目前食管良性狭窄的内镜下治疗主要包含内镜下扩张、药物注射以及支架置入[3~4]。其中内镜下扩张（如球囊、探条）需要多次短暂扩张才有效果，且对复杂性食管良性狭窄治疗效果有限，狭窄复发率较高[5]；而支架置入主要为植入金属支架，然而金属支架作为异物长期滞留体内，容易引起管道壁炎症、食管黏膜的过度增生和损伤食管，刺激再狭窄的发生，导致患者吞咽困难。甚至由于金属支架长期与组织摩擦，会磨穿组织引起穿孔，伤害到其他组织。因此，一般对于良性食管狭窄病例，支架辅助食管完成重塑形后，支架没有继续存在的意义，需要二次手术回收支架。然而植入支架后由于上皮细胞增生，很多情况支架难以从体内取出，使得金属支架回收成为一个临床难题；同时金属支架在回收过程中，还会对食管造成二次损伤，导致其他的并发症，因而不太适合治疗良性狭窄[6,7]。
目前对于支架的改进主要集中在两个方面：一个方面为改进金属支架表面性能，或者在支架表面覆膜或者涂敷药物涂层[8]，缓减、抑制增生；另一个方面是设计研发一种新型可降解食管支架[9~15]，它在管腔内短期支撑狭窄，通过控制材料的降解速率，在人体特定的病理过程中完成它的治疗使命后，支架因为不断降解失去力学性能而崩解，最终在体内降解消失，避免了长期异物影响带来的并发症，以及再取出支架的痛苦。本文主要阐述一种新型可降解食管支架的设计。
1.可降解食道支架设计要求可降解食道支架应该具有媲美金属支架的生物、力学相容性，可以被放置于输送系统中，输送时具有良好的通过腔道生理弯曲性能，支架释放扩张后，有足够的支撑强度和优良的管腔顺应性，在病变部位有良好的定位，以及对管壁的损伤最小，植入一段时间后，能够逐渐降解，且残渣不会对管腔造成二次伤害，如断裂处应无足够的刚度，再次造成食道划伤、穿孔、出血等。具体到设计过程，需要考虑以下几方面的因素；
（1）径向支撑力
径向支撑力是支架对径向外压的抗力或支架对作用于其外力的应变力，此特性决定支架展开后能否牢固贴附于管腔壁，是支架最重要的技术指标之一。支撑力弱的支架释放后支架不能紧紧贴附管腔壁给予狭窄段足够的力学支撑，无法撑起狭窄，支架相对容易移位。支撑力过强的支架释放后会造成局部管腔壁的损伤引起周围组织过度的修复反应，造成内膜过度增生，可能导致再狭窄。此性能与支架丝材本身的强度、支架设计结构、处理工艺都有关系。
（2）压缩套装及扩张特性
临床使用中，支架需要被装载入适当的输送系统中，通过输送系统到达目标病灶位置，所以支架应该有一定的可压缩性，且支架释放后，可通过自身或者其他辅助扩张器械顺利扩张，撑起病灶狭窄，保证管腔顺畅。
（3）长度伸缩率
支架被压缩在输送系统中，会有一定的轴向伸长；支架被释放后，随支架管径增大，支架长度会逐渐非线性缩短。如果置入支架过分缩短，可能导致临床医生无法确定支架释放位置，而影响支架准确释放。对于可降解高分子支架来讲，可降解高分子具有弹性好，纵向缩短率相对较小的优势[6]。
（4）显影性
可降解材料的密度低于金属材料不能向金属支架那样可以在X射线下清晰的显影，可支架的必要位置加装不透x线的金属标志物旨在透视下识别，或是在支架的材料中添加显影材料成份[9]。
（5）降解性能
植入材料的形状、大小、结晶度、分子量及植入环境都会影响植入材料的降解时间，如聚乳酸和聚已交酯系列等许多可降解高分子材料，其降解一般是由酯键水解引起，材料亲水性、液体酸碱度会很大程度决定材料的降解速度，有必要通过体外降解及体内降解来考查支架的降解特性，是否能满足临床治疗时间的要求。
2.可降解食道支架设计对于上述可降解食道支架的要求，可以从可降解材料本身的性能和支架结构性能两方面综合考虑：（1）材料上选用最能满足支架生物相容性、物理性能以及能适时降解完全的生物可降解材料。（2）支架结构上满足力学性能要求，具有足够的径向支撑力、柔顺性和易被装载，如输送系统等性能，支架植入初期不会断裂、塌陷，且能具有赋予其物理机械性能要求的工艺特性。
2.1材料的选择
可降解材料大多是高分子材料，包括天然可降解高分子、微生物合成高分子材料和合成可降解高分子三大类。适于制作食道支架的材料主要为合成可降解高分子[10]，目前已经被美国FDA批准植入人体的合成可降解高分子聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、聚乙二醇PGA、聚对二氧环己酮PDS、聚二亚甲基碳酸脂PTMC及其共聚物等[11,12,13]。目前，研究最为广泛、生物相容性和力学性能较好的材料是聚乳酸（PLA）和聚乙交酯（PGA）、聚对二氧环己酮PDO系列的材料，它们降解一般是由酯键水解引起的，所以材料亲水性、体液酸碱度会很大的决定材料的降解速度[11,12,13]。
（1）聚乳酸PLA
乳酸单体按照旋光性的不同分为左旋（-L）和右旋（-D）两种，由于生物体内都是左旋，所以一般都选用具有良好的硬度、强度性能的左旋聚乳酸（PLLA）[13]，单一的左旋聚合物结晶度较高，降解慢，强度高；在聚合时加入右旋单体成为(PDLLA），可以降低结晶度，加快降解，实现对材料性能的调节。Fry和Fleischer[16]最先在美国应用了一种由PLLA单纤维制备的螺旋线圈状支架，用于消化道良性狭窄性病变的治疗，支架植入后，腔道保持通畅，病情明显缓减，只是支架植入6周，支架崩解，导致腔道被支架碎片堵塞，造成吞咽困难，随后将支架碎片取出，病情恢复；Toyohiko等[17]研制了一种由乳酸单纤维编织而成的超顺应性支架，该支架已经超过金属支架的支撑力，治疗2例消化道良性狭窄患者，可降解支架植入都非常成功。置入后病人症状立即得到明显缓解，随后一例病人10天后支架移位随排泄物排出。另一例14天后支架随排泄物排出，无任何并发症发生，6个月后随访狭窄无复发。Saito等[18]报道用多聚乳酸可降解支架治疗13例食管良性狭窄性病变取得良好的临床疗效，在7个月到2年的随访过程中未出现明显的再狭窄。王敬等[19]利用可降解左旋聚乳酸材料制作成螺旋型支架，选择4条犬作为实验动物，造成胆管损伤模型，行胆管对端吻合，并放置可降解聚乳酸支架支撑，分别于10周、11周、13和15周行胆道造影检查显示胆管支架通畅，没有胆管狭窄，支架膨胀，完好支撑在胆管内，没有移位，没有明显炎症反应和上皮增生。证明了可降解聚乳酸支架能安全有效支撑胆管，但尚需要对其进行进一步观察和研究。
另外，PLLA还有一种力学性能较好的自增强材料，如SR-PLLA（self-reinforce-PLLA）和SR-PLGA[11,12,13]。这种材料熔融挤出成型，并经过热拉伸。材料内部高分子按一定方向排列，因此力学性能较好。Gregory.G等[20]使用自增强聚乳酸（self-reinforcedpoly-l-lactide，SR-PLLA）制作螺旋形支架和网状支架，用来治疗尿道狭窄，发现此材料容易降解为碎片，对于前尿道而言，似乎情况并不严重，碎片并未造成排尿困难，但是植入前列腺部位的自增强聚乳酸支架降解的碎片堵塞了管腔，这可能与排尿肌无力有关。同时，在支架降解后也出现了再狭窄的现象，可能有必要在支架中复合抗狭窄药物。Korpela.A等[21]首先使用自增强聚乳酸self-reinforcedpoly-L-lactide（SR-PLLA）做成气管支架，在兔上与硅树脂和金属支架作了对照，发现硅树脂有较严重的内部成壳现象，在支架两头也有息肉长出。而SRPLLA和金属支架表现很好，在SR-PLLA7降解后，气管仍然通畅，证明吸收聚乳酸材料可在气管内应用。
（2）聚乙二醇PGA
PGA由乙交酯共聚而成，也可以与PLA按一定比例形成共聚物PLGA，随着PGA含量的增多，材料规整性下降，结晶度降低，亲水性增强，降解加快[22]，为可降解尿道支架的研究热点材料。沈志静[22]制备了PGA织型泌尿管，然后植入新西兰白兔体内，分别观察植入1个月、2个月、6月后，通过造影发现，在尿道替代初期到尿道替代完成后，尿道始终保持通畅，没有任何阴影。侯宇川等[23]以PLGA（80:20）为原料制得的输尿管支架管，在动物实验中表明大部分支架管引流效果良好，在6~8周内降解，生物相容性好。但是实验中有些动物也出现了肾盂和输尿管的积水现象，出现了支架管的移位。然而比较乳酸而言，PGA以及PLGA亲水性较好，降解比较快[22]，
（3）聚对二氧环己酮
聚对二氧环己酮（也叫聚二氧六环酮）[Poly（p-dioxanone），PDO]的化学结构式如下：
是一种脂肪族聚醚酯，是由PDO开环聚合而成，其分子主链中含有酯键，赋予了聚合物优异的生物降解性、生物相容性和生物可吸收性；此外，由于其分子主链中还含有独特的醚键，又使得该聚合物在具有良好的强度的同时还具有优异的韧性，使其分子链柔顺性好，提供了聚合物材料优异的柔韧性和抗张强度[24]；在可吸收缝合线、骨固定材料、组织修复材料以及支架材料等医用生物降解材料领域广泛应用[25]；如强生公司旗下的Ethicon所生产的PDS可降解手术缝合线。PetraGAvanBoeckel等[26]报道，在磷酸盐缓冲液中，5周内，PDO编织支架的径向力基本保持不变，7周时，支架的径向力为初始的2/3，9周时，支架的径向力为初始的一半，2~4月后，支架才完全降解。GangLi等[27]通过体外降解实验，也证实，在相同pH值的磷酸盐缓冲液降解介质中，同样的温度下，2~8周内，支架径向支撑力变化很小，16周后，支架才部分降解。另外，Zilberman等[28]分别使用PLA、PDS和PGA丝纤维编制成具有自膨胀性能的管状支架，在支架的体外降解及力学性能的研究中，PLA的降解时间约24个月，能提供至少20周的有效支撑力；PDO的降解时间为6个月，能提供超过5周的有效支撑；而PGA的降解速率较快，仅能提供2周的良好支撑。
近年来，使用PDO材料制备的EllaBDstent（Ella-SX，s.r.o.,HradecKralove，CzechRepublic）上市后，展开了一系列的临床研究[29~33]。VandenplasY等[29]报道支架植入6~8周会部分降解，支架结构11~12周的时候瓦解。JohnGásdalKarstensen等[30]报道支架植入3周内无并发症，支架正常扩张，3月支架消失，病症完全恢复，同时也发现了一系列问题。A.Orive-Calzada等[31]与F.L.Dumoulin等[32]都报道，支架植入后，起始病症缓减，吞咽情况改善，随后由于支架上口严重增生，导致吞咽困难等级提高[31,32]；同时，部分支架植入后，出现了移位的情况[33]。
综上述可以发现，PLLA与PDO比较适合制备可降解食道支架，然而PLLA可降解支架的临床研究比较分散、不成熟，需要进一步的试验研究验证；而PDO可降解支架比较集中，虽然报道了一些不良的临床并发症[31~33]，分析可能是由于支架结构、工艺等影响，故本研究选择PDO材料制备可降解食道支架。
2.2支架结构设计
支架结构必须保证具备足够的支撑力，要能够轻松轴向变形，便于套装，目前临床使用的食道支架种类、结构繁多，如普通管状编织结构，螺旋结构、激光切割花纹结构、机织结构、Z型结构等。大量的动物实验和临床应用表明，不同的支架设计之间确实存在差别，植入后支架后，增生、穿孔、再狭窄、支架移位等并发症的发生比例大不相同。
选用PDO可降解丝材，试制了如下结构的支架：（1）普通杯球食道支架；如图1；（2）类似Ultraflex-Stent，机织支架，如图2；（3）经-纬线式可降解支架，如图3；（4）分段式可降解支架，如图4。进行了相关性能测试及评估，并与覆膜食道支架进行对比，数据对比见表1。其中扩张力与压缩力测试，参考微型网状结构支架在管腔中的受力特性分析[34]，使用东南大学设计的径向力学性能测试装置[35,36]。
从表1可以看出，所有型式可降解支架的压缩强度比覆膜食道支架要高许多，这与编织支架使用的PDO单丝直径相对较粗有关，也与PDO分子弹性模量较高有关；对于支架的扩张强度性能，分段式可降解支架的性能最高，与普通杯球可降解、NiTi合金支架结构相比较，分段式支架为多个短小整体支架的串联，体现了短扭梁臂增强支架整体支撑性能的优势。另外，虽然类似Ultraflex-Stent机织支架、经-纬线式支架的压缩和扩张强度与NiTi合金支架相当，且压缩后轴向伸长率较小，但是支架压缩困难，不易装载入输送装置，且经-纬线式支架的纵向弯曲柔顺性也相对较差。
综合上述分析，分段式可降解支架既有媲美NiTi合金覆膜支架的扩张、压缩强度，满足对狭窄腔道的支撑性能要求，还有良好的纵向弯曲柔顺性，能更好的自由顺应人体食管生理弯曲。同时易于压缩，方便装载入输送装置中，支架释放后，长度缩短率也较NiTi合金覆膜食道支架低，满足准确释放的要求，为较为理想的支架结构设计。
2.3支架安全性、有效性初步确认
采用PDO材料编织的分段式结构可降解支架，分别植入9头巴马猪，每周进行胃镜观察，确认支架在动物体内植入不同时间的降解情况，并对植入后的并发症进行评估，如图5。
分段支架植入巴马猪体内后，支架未发生移位，直至支架消失；支架颜色从起始的紫罗兰色逐渐褪色，直至透明；支架在体内可连续保持6周的支撑，并无丝材出现断裂，随后6~8周，支架开始局部断裂，断裂碎片脱落；当支架植入9周左右时，支架完全消失，并且在胃内并未观察到支架碎片。
支架植入后，未出现食管黏膜出血、穿孔以及溃疡形成，然而支架植入段食管粘膜会有轻微的增生，按照Y.Feng等[37]对食管黏膜增生5级评分标准，食管粘膜的增生等级基本维持在1~2级，当支架消失后，增生逐渐消失，仅留下支架瘢痕，这也说明了PDO可降解支架引起的黏膜增生是可逆的。
对不同植入时间的编织支架丝材进行SEM分析，见图6。支架植入2周时，支架丝材表面光滑，完整；支架植入4周时，支架丝材表面出现降解的痕迹，表面出现小碎屑；支架植入6周时，支架丝材表面出现明显的降解的纵向痕迹，表面出现类似被犁过的沟槽；支架植入8周时，支架丝材表面出现明显多条不同方向裂纹，表明支架丝材随时可能在不同的方向断裂，与体外不同pH值降解介质中的降解情况对照[38]，丝材表面的变化状态是一致的。也证实支架确实可以在6周内保持完整，6周后会局部出现断裂。
图5.支架植入体内不同时间?胃镜观察情况
图6.不同植入时间,支架编织丝材表面状况
对不同植入时间的编织支架进行力学性能测试，如图7、图8，可以发现，支架植入动物体内后，支架的扩张强度和压缩强度是一直在下降的，植入2周，为初始的86%以上；植入4周时，为初始的74%以上；植入6周时，扩张强度下降到初始的一半，而压缩力仍保持较高的百分比；支架8周后，支架崩解，无法取样测试。
综上述初步动物实验确认，PDO丝材编织的可降解支架可以在动物体内以较高的力学性能持续维持6周，而不发生降解；8周以后，支架崩解，随后消失，而相应的粘膜增生恢复。可以推断PDO丝材编织的可降解支架在动物体内是安全的、有效的。
图7.支架植入动物体内后，扩张、压缩强度变化趋势
图8.支架植入动物体内后，扩张、压缩强度变化百分比
3.前景及展望目前由PDO所研制的分段式可降解食道支架，具有优异的三维结构可塑性、径向支撑性能；通过动物实验证明，该支架植入人体后，具有良好的力学与生物相容性，增生反应较小，体内降解时间基本上达到了临床使用要求，是一种很有临床应用前景的支架，值得进一步开展多中心临床验证其临床效果。
同时在研究过程中也发现，由于PPDO材料在pH较低的酸性环境中，降解速率明显加快，对于靠近与胃部的食管末端位置酸性相对较高，可降解支架的降解相对较快，需要进一步采取措施，减缓降解速率：如（1）在保证可拉丝成型的前提下，进一步提高PDO原材料的分子量，延迟降解时间；（2）表面涂层，涂层材料可为壳聚糖、Parylene或超高分子量PLA等；（3）通过与超高分子量的聚乳酸（PLA）、聚丙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）等共混、共聚，制备复合高分子可降解丝材；（4）在保证生物相容性的基础上，可以对PDO进行改性处理。
另一方面，可以考虑在可降解支架表面覆膜[39]，或者并进一步在表面载药[40]，药物如紫杉醇、氟尿嘧啶、普卡霉素等，满足支撑腔道狭窄，保持腔道通畅。同时，可减少支架局部组织反应，缓减组织增生，防止再狭窄的发生，进一步减少支架植入后的并发症，甚至达到治疗的目的，如药物洗脱可降解支架等[41]。
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